A L-Dopa e o Mal de Parkinson

Tempo de leitura: 12 minutos

Vocês conhecem alguma pessoa que sofra do Mal de Parkinson? É uma doença terrível. Lembro-me que a primeira vez que vi alguém com essa doença … foi na  TV, mais especificamente na cerimônia de abertura da Olimpíada de Atlanta, em 1996, quando o já bem debilitado Mohamed Ali, o maior pugilista da história, acendeu a pira olímpica (na verdade, nessa ocasião eu tinha apenas 11 anos, e também nunca tinha ouvido falar do grande Mohamed Ali).

Mas porque estou falando disso? No último post do Universidade da Química, eu escrevi um pouco sobre a presença das substâncias quirais em nossa vidas, e como nosso corpo responde ao estímulo de diferentes enantiômeros (clique aqui para lê-lo, garanto que vão gostar). Então … um dos medicamentos para o tratamento do Mal de Parkinson tem sua atividade, e síntese, baseada na quiralidade – a L-Dopa, ou LevoDopa, a substância esquisita que citada no título do post. Caso nunca tenham ouvido falar dessa molécula, vou apresentá-la a vocês. Caso já a conheçam, convido a ler o post até o final, tenho certeza que não irão se arrepender.

A L-Dopa

Acredito que o nome desse fármaco arremeta, quase imediatamente, ao nome de outra substância química – a dopamina. A dopamina é um neurotransmissor. Isso significa que ela permite a comunicação entre os neurônios para algumas atividades específicas. É uma molécula bem simples, e sua estrutura pode ser vista abaixo.

dopamina

Como tudo em nosso corpo tem de estar em equilíbrio, níveis alterados desse neurotransmissor com certeza vão provocar algum problema. E de fato causa! Níveis elevados de dopamina estão relacionados a esquizofrenia, e níveis baixos ao Mal de Parkinson. E nisto se baseia o tratamento mais comum desse Mal – ajustar os níveis de dopamina.

A dopamina poderia ser injetada diretamente no corpo para ajustar a deficiência nas pessoas com Mal de Parkinson, mas não vai produzir muito resultado. O motivo disto é que, em nosso organismo, o sangue do cérebro é separado do sangue do resto do corpo através de uma limitação chamada “barreira sangue-cérebro” (ou hemato-encefálica). Essa “barreira” impede que a dopamina chegue ao cérebro, que é onde deve atuar.

Mas existe uma alternativa bem elegante. Administramos, por via oral, um precursor da dopamina. Este consegue atravessar a barreira sangue-cérebro, e lá dentro é descarboxilado pela enzima dopa-descarboxilase, sendo convertido em dopamina (não sei a sensação que vocês têm sobre isso, mas eu acho esse processo fantástico!). Esse precursor é  justamente a L-Dopa, a molécula da figura abaixo.

L-Dopa

Notaram o carbono quiral? Na projeção de Fischer o grupo amina fica do lado esquerdo, e por isso é chamado de L-Dopa. Já no sistema de nomenclatura de Kahn-Ingold-Prelog seria S-Dopa. O seu verdadeiro nome, segundo a IUPAC, é ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanóico, ou algo parecido com isso, com um “h” e/ou uns hifens a menos.

O melhor de tudo é que a modesta L-Dopa funciona! Consegue melhorar bastante a qualidade de vida das pessoas. O problema é que ela não chega a curar, e seus efeitos acabam sendo temporários. Além disso, como qualquer medicamento que atua em nosso cérebro, tem seus efeitos colaterais.

Mesmo quem nunca conheceu alguém que padece de Parkinson pode ter uma ideia, ao menos romântica, do funcionamento da L-Dopa. A primeira vez que ouvi falar sobre ela foi na série Dr. House. Embora essa fantástica série já tenha passado há uns anos, só comecei a vê-la no final de 2015, no Netflix (atualmente estou no meio da sétima temporada). Especificamente no episódio 7, da 3ª temporada (Son of Coma Guy), o House manda que administrem L-Dopa em um paciente em coma por anos. A cara do Foreman exclamando -“L-Dopa!”, foi hilária. A droga funcionou, “ressuscitou” o paciente, mas seu efeito foi temporário. Quando o House recomenda a administração da L-Dopa, com seu sarcasmo e ironia tão peculiares, diz:

Vocês assistiram “Tempo de Despertar”? Me fez chorar … eu quero chorar

Ai, fui atrás desse filme, e também o encontrei no Netflix. É um drama de 1990, ambientado na primavera de 1969, muito comovente, com Robin Willians e Robert De Niro. Para os mais sensíveis, o filme consegue arrancar facilmente algumas lágrimas (mas não do House!). Em resumo, um médico (Robin Willians) vai trabalhar em um hospital onde os enfermos padecem de Mal de Parkinson avançado, combinado à doença do sono. As pessoas são quase completamente inertes (sim, o estágio avançado de Parkinson causa rigidez, paralisia, e não necessariamente tremores). O médico começa a administrar L-Dopa, aproveitando que a droga ficou mais barata nesse período. E ai, veio o “tempo de despertar”! Pacientes que estavam a anos em sua “prisão de carne”, que queriam viver, mas não tinham o mínimo estímulo biológico e social para isso, voltaram a ter uma vida! A L-Dopa os devolveu a sensação de terem vida, os libertou de sua “prisão de carne”! O período do “despertar” infelizmente não foi permanente, e alguns pacientes desenvolveram vários efeitos colaterais, mas todos prefiram isso, a sua condição anterior de inanição.

O filme é bem dramático, mas ele é baseado em fatos reais, descritos em um livro chamado “Tempo de Despertar”. O autor do livro, que foi interpretado por Robin Willians, foi “nada mais nada menos” que Oliver Sacks, o autor do fabuloso Tio Tungstênio, e um dos neurologistas mais respeitados do mundo (que infelizmente faleceu no final de 2015). Eu tentei ler o livro, e embora seja muito bom, não avancei muito, porque não me adaptei ao linguajar de “um diário médico”. Mas isso foi uma inabilidade minha, e recomendo muito a leitura.

Fantástico, não é? Uma molécula bem simples, é capaz de devolver a vida a pessoas, mesmo que temporariamente. Esse também é um exemplo de como nosso corpo reage a enantiômeros específicos.

Mas o mais interessante está por vir … como garantimos que produzimos exclusivamente a L-Dopa? E não a D-Dopa? Ou uma mistura racêmica?

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A síntese da L-Dopa

O processo de produção da L-Dopa é uma das glórias da catálise assimétrica. Usamos um precursor bem parecido, só que tem uma insaturação  (e algumas outras diferenças), como podem ver abaixo:

precursor

Ao adicionar hidrogênio, o carbono que possui o grupo amina torna-se quiral, por isso esse “alceno” é chamado de pró-quiral. Então … a reação de produção da L-Dopa nada mais é do que uma hidrogenação catalítica? Sim! Igual aquelas “de orgânica”? Não!

A hidrogenação catalítica “de orgânica”, é realizada por um catalisador heterogêneo (normalmente platina, paládio, ou níquel metálicos), que não leva a síntese de um enantiômero específico. Neste caso temos de fazer uma catálise homogênea, e para isso usamos um catalisador, derivado do catalisador de Wilkinson (eu o cito em minha aula de adição a alcenos).

O catalisador de Wilkinson é um complexo de ródio, coordenado a três trifenil-fosfinas, como pode ser visto abaixo.

rodio

O emprego do catalisador de Wilkinson leva a hidrogenação de alcenos, dienos, alenos, terpenos, borrachas a base de butadienos, antibióticos, esteroides, etc. Abaixo vocês podem observar um dos ciclos catalíticos para a hidrogenação de alcenos. Chamo atenção a “um dos”, porque ele não é o único, e servirá apenas de exemplo. Sei que a maioria dos leitores desse post provavelmente não terá estudado esse tipo específico de catálise, mas esse é um processo tão interessante que vale a pena ser apresentado.

l-dopa

A primeira etapa (1) é a transformação no catalisador de Wilkinson, com três fosfinas, em sua forma ativa (um complexo trigonal), onde uma fosfina é dissociada. A segunda etapa (2) consiste na adição da molécula de hidrogênio. Essa molécula é dissociada, e na verdade, são dois átomos de hidrogênio que se coordenam, na forma cis. Esse novo complexo apresenta geometria bipirâmide trigonal. Agora temos a etapa determinante deste ciclo (3) – a adição do alceno (substrato). Como o complexo já possui cinco ligantes, o alceno se coordena de forma monodentada através de sua ligação π, produzindo um complexo octaédrico, que começa o processo de catálise propriamente dito (4). Um dos átomos de hidrogênio ligados diretamente ao átomo de Rh migra para o alceno, o transformando em um alcano. O átomo de carbono da dupla ligação que não recebeu o hidrogênio possui um caráter iônico muito parecido a um carbânion, e por isso se coordena ao átomo de Rh, através de uma ligação σ. A última etapa (5), é a migração do outro hidrogênio ligado ao metal para o substrato, que sai na forma de alcano (alceno hidrogenado), e restitui o catalisador trigonal ativo para continuar o ciclo.

Caso usemos um alceno pró-quiral e o catalisador de Wilkinson propriamente dito, teremos como produto uma mistura racêmica. Ou seja, no nosso exemplo, teríamos uma mistura da L-Dopa e da D-Dopa. O motivo para isso é que o catalisador de Wilkinson é aquiral, e portanto pode receber o substrato em duas posições distintas. Isso permite que a hidrogenação ocorra, probabilisticamente, ou em uma face do alceno, ou na outra, gerando a mistura de enantiômeros.

Para que seja formado um enantiômero específico (como a L-Dopa), o catalisador só pode aceitar o substrato em uma face específica. Isso só vai ocorrer se o catalisador também for quiral. Nesse caso, modificamos o catalisador de Wilkinson, substituindo a trifenil-fosfina por fosfinas quirais, bidentadas, como a (R,R)-DIPAMP, mostrada abaixo.

DIPAMP

Ao fazer isso, forçamos que o efeito estérico gerado induza o alceno a se coordenar em um lado específico, o que vai gerar uma hidrogenação seletiva. No nosso caso, exclusivamente a L-Dopa. No livro, A Colher que Desaparece, que por sinal, foi o que inspirou esse post, Sam Kean usa uma comparação um tanto quanto grotesca para explicar o papel do efeito estérico entre o precursor e o catalisador quiral na seletividade da síntese.

Por isso, quando se aproximavam para reagir um com o outro, pareciam dois animais obesos tentando fazer sexo.

Esse processo, como um todo, é tão importante, que as pessoas envolvidas na elucidação do mecanismo de catálise assimétrica foram laureadas com o prêmio Nobel.

Como a química é fantástica!

Costumo terminar meus posts chamando a atenção ao nosso papel como professor em ensinar “uma química” realmente significativa aos alunos. Mas acho que o caso da L-Dopa vai além disso. Vivemos em uma sociedade onde a química sempre é culpada por inúmeros males. Tudo de ruim sempre tem “muita química”. Mas é essa química que permite a alimentação para 7 bilhões de pessoas, água potável, fármacos para doenças, etc.

Quando olho para o sofrimento de uma pessoa com Mal de Parkinson (e uma grande amiga minha tem esse Mal), e penso que ele pode ser ao menos minimizados por um medicamento produzido por uma das mais refinadas técnicas da química (síntese de uma droga quiral por catálise assimétrica), fico muito feliz em ter escolhido a minha profissão.

Gostaria de pedir que compartilhem esse post, não só com as pessoas que vocês conhecem que gostam de química, mas com os que não gostam, ou não a conhecem direito. Quem sabe não mudam um pouco a sua forma de pensar …

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